Évaluation de la Régulation Épigénétique de la Sévérité de l’Ostéogenèse Imparfaite par les Micro-ARNs Circulants : Étude MiROI

Dr Alexandre MERCIER£
CHU LYON

L’ostéogenèse imparfaite est une maladie osseuse rare à l’origine d’atteintes squelettiques, bien connues (comme la fragilité et les déformations osseuses) et d’atteintes extra-squelettiques (comme par exemple la surdité, la sclérotique des yeux bleue, les atteintes cardio-vasculaires, etc). L’association inconstante de ces atteintes et leur sévérité variable sont à l’origine de la grande variabilité de profil clinique de la pathologie. 85 % des patients présentent pourtant une mutation des mêmes gènes : COL1A1 ou COL1A2. Malgré les importantes avancées réalisées sur les différents types de mutation de COL1A1 ou COL1A2, il reste à l’heure d’aujourd’hui difficile de prévoir l’évolution de la pathologie et de comprendre comment, pour un même gène muté, il existe une si grande variabilité de sévérité. On peut même aller plus loin en s’interrogeant sur le pourquoi de cette variabilité au sein parfois des différents membres d’une même famille, qui ont, par définition, exactement la même mutation et parfois une présentation différente (par exemple des fractures plus importantes chez le père avec scoliose sans aucune autre atteinte, avec une fille qui n’a quasiment jamais fracturé, mais avec une surdité).

La réponse pourrait se trouver dans l’épigénétique et plus précisément dans les micro-ARNs. En fait, l’expression de gènes contenus dans l’ADN est de manière générale régulée par un ensemble de processus qui permettent de la faire varier en fonction d’un rythme naturel ou sous l’influence de facteurs environnementaux par exemple. Parmi ces processus de régulation épigénétique, on a la condensation de l’ADN, la modification des histones et, pour ce qui nous intéresse, les micro-ARNs. Ce sont de petits ARNs qui peuvent circuler dans le sang et qui viennent se fixer sur l’ADN pour inhiber l’expression de gène et il pourrait en être de même pour un gène muté comme COL1A1. Des preuves d’un telle régulation ont été retrouvées sur d’autres gènes dans d’autres maladies osseuses ou encore dans d’autres domaines comme la cancérologie.

Le but de miROI est donc d’identifier les micro-ARNs circulants (c’est-à-dire dans le sang) qui pourraient, via leur régulation de l’expression des gènes, être liés à la sévérité et la variabilité de présentation de l’OI.

L’intérêt pourrait être déjà de mieux comprendre la maladie dont certains éléments nous échappent encore, de pouvoir identifier et mieux prévoir l’évolution de la maladie en fonction du profil de microARN que l’on exprime et ainsi permettre une meilleure personnalisation des soins. Dans un futur plus lointain, comme cela se fait déjà dans d’autres domaines de recherche (en cancérologie ou en neurologie), l’identification d’un micro-ARNs lié à la maladie pourrait permettre d’identifier une cible pour un futur traitement dans le but de faire varier son niveau (inhiber ou augmenter) et ainsi pouvoir diminuer les symptômes de l’OI.

Afin de mener cette étude à bien qui est la première dans ce domaine dans l’OI, nous avons débuté en analysant sur un petit groupe de 10 patients OI le niveau de micro-ARNs dans le sang de tous les micro-ARNs connus chez l’Homme et nous les avons comparés à un groupe de patients non atteints. Nous avons trouvé près de 79 miARNs différentiellement exprimés dont 19 requièrent notre attention du fait de leurs caractéristiques. C’est la signature micro-ARNs de l’OI. Afin d’évaluer si oui ou non ces 19 derniers sont prometteurs et s’il ne s’agit pas uniquement du fruit du hasard sur ce petit groupe de patient, nous recrutons actuellement des patients à Lyon voulant bien réaliser une prise de sang afin de comparer sur un plus gros groupe ces micro-ARNs par rapport à un groupe de patients non atteints et de pouvoir ensuite chercher s’il existe une corrélation avec leur « profil » d’ostéogenèse imparfaite, avec des premiers résultats encourageants.